编号：时间：2021年x月x日书山有路勤为径，学海无涯苦作舟页码：第PAGE8页共NUMPAGES8页第PAGE\*MERGEFORMAT8页共NUMPAGES\*MERGEFORMAT8页糖尿病新药研究计划书[键入公司名称][键入公司地址][键入电话号码][键入传真号码]2010/12/5华西药学院08级四班钱明春[在此处键入文档的摘要。摘要通常是对文档内容的简短总结。在此处键入文档的摘要。摘要通常是对文档内容的简短总结。]糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、HYPERLINK"http://baike.baidu.com/view/53337.htm"\t"_blank"自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致HYPERLINK"http://baike.baidu.com/view/135848.htm"\t"_blank"胰岛功能减退、胰岛素抵抗(InsulinResistance，IR)等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以HYPERLINK"http://baike.baidu.com/view/169250.htm"\t"_blank"高血糖为主要特点，典型病例可出现HYPERLINK"http://baike.baidu.com/view/323442.htm"\t"_blank"多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。糖尿病(Diabetes)分1型糖尿病和2型糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占其中的比例约为95%。1型糖尿病多发生于青少年，因胰岛素分泌缺乏，依赖外源性胰岛素补充以维持生命。2型糖尿病多见于中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低，甚至还偏高，临床表现为机体对胰岛素不够敏感，即胰岛素抵抗(InsulinResistance，IR)。靶点选择乙酰辅酶A羧化酶(acetylCoACar-boxylase,ACC)是近年来在肥胖及糖尿病（DM）发病机制研究中被逐渐重视的一种促进脂肪酸合成的酶，其处于脂肪和糖代谢的一个交汇点，在碳水化合物和脂肪代谢中有重要作用，ACC有可成为将来DM治疗的新靶点。一、ACC的生物学特性ACC是脂肪酸合成限速酶，它催化脂肪酸合成的第一步反应，即ACC合成丙二酰CoA（MA），然后MA在脂肪酸碳链延长酶系作用下进一步合成长链脂肪酸。产物MA还能够抑制肉碱脂酰转移酶1（CPT1），阻止长链脂肪酸转移至线粒体内膜，减少脂肪酸的氧化。ACC通过这两种途径促进长链脂肪酸的合成并减少其氧化[1]。ACC存在于胞液中，有单体和多聚体两种形式，单体无活性，多聚体催化活性比单体高10～20倍，受固醇调节元件结合蛋白1(sREBPlc)的调节[2]。ACC有2种亚型，ACC1主要分布在脂肪合成、储存的器官和组织，如肝脏、脂肪、胰岛和下丘脑；而ACC2主要分布在脂肪分解的组织即骨骼肌和心肌。二、ACC在体内的调节最近研究表明，ACC受磷酸化、去磷酸化的调节，AMP激活的蛋白激酶（AMPK）是调节ACC活性的主要物质，可以使ACC磷酸化，抑制ACC的作用[3]。而蛋白磷酸化酶2则使ACC去磷酸化，激活ACC。当细胞接受刺激或能量消耗增加时，细胞内AMPK含量增加，使ACC磷酸化增加而活性降低，进而减少脂肪酸合成并提高脂肪酸的氧化量，以适应能量增加的需求。当机体内能量储存增加或能量需求减少时，体内胰岛素含量升高，增加脂肪酸的合成从而促进脂肪在体内的堆积。胰岛素能通过蛋白磷酸酶的作用使磷酸化的ACC去磷酸化而使ACC恢复活性，而胰高血糖素能激活AMPK使ACC磷酸化而降低其活性。NogalskaA等[4]发现，在大鼠白色脂肪组织中，随着瘦素浓度的升高，ACCmRNA表达逐渐降低，瘦素对ACCmRNA表达的抑制作用，与抑制ACC上游调控因子sREBPlcmRNA表达有关。另外，三碘甲状腺氨酸、柠檬酸、异柠檬酸、辅基生物素以及芳香烃类及其衍生物均有一定调节ACC活性的作用。三、ACC的作用与能量代谢1、在进食以碳水化合物为主的餐后状态下：在胰岛β细胞，ACC1催化合成的MA，是葡萄糖代谢生成ATP、关闭ATP敏感的钾离子通道、改变膜电位、增加钙离子而刺激胰岛素分泌的重要协同因子，可以增加胰岛素分泌。在肝脏，进食碳水化合物和胰岛素刺激肝ACC1的活性，合成MA，促进糖向脂肪转化。在脂肪氧化的组织-骨骼肌，ACC2催化合成的MA，通过负反馈作用抑制CPT-1的作用，从而抑制线粒体的脂肪酸氧化。在脂肪组织，胰岛素促进脂肪储存、抑制脂肪水解，激活ACC1的活性，促进脂肪合成作用。在下丘脑，ACC1可能参与了饱感的过程，高的胰